Nenhum tumor é uma ilha: como os sistemas nervoso e imunitário moldam o cancro

Ao longo de três dias de palestras, debates e troca de ideias, sobre o tema “Códigos Neuronais e Imunitários no Cancro”, um princípio foi transversal a todas as sessões: os tumores não existem em isolamento. As células cancerosas interagem permanentemente com o meio que as rodeia, incluindo com células imunitárias, vasos sanguíneos e nervos, e respondem a sinais próximos e distantes. Compreender estas interações poderá transformar a forma como prevenimos e tratamos o cancro.

Co-organizado pelos investigadores principais da Fundação Champalimaud Henrique Veiga-Fernandes e Carlos Minutti, o simpósio cruzou três áreas científicas habitualmente estudadas de forma independente: neurociência, imunologia e biologia do cancro. Ao longo de palestras plenárias, apresentações científicas e sessões de pósteres, os investigadores exploraram temas tão diversos como a possibilidade de reutilizar antidepressivos para ajudar o sistema imunitário a combater o cancro e o surpreendente papel das células imunitárias na preservação das tatuagens.

Quatro palestras principais: de macrófagos comprometidos pelo cancro à biologia do stress

Na palestra de abertura, Douglas Hanahan, do Ludwig Institute for Cancer Research, na Suíça, descreveu como uma proteína normalmente encontrada nos neurónios, denominada FMRP, também é produzida em níveis elevados em muitos cancros. Estudos com ratinhos mostram que esta proteína ajuda os tumores a escapar ao sistema imunitário, ao passo que, entre os doentes, uma maior atividade dos genes que esta proteína regula está associada a piores resultados clínicos.

Poderão os antidepressivos tricíclicos, medicamentos desenvolvidos há várias décadas para tratar a depressão, também ajudar a combater o cancro? Hanahan mostrou como estes fármacos reprogramam células imunitárias, chamadas macrófagos, no interior dos tumores e estimulam um processo de reciclagem celular denominado autofagia. Ambos os processos ajudam a recrutar e ativar células T, células imunitárias capazes de reconhecer e destruir células cancerosas. Em modelos de ratinho com glioblastoma, um cancro cerebral agressivo, a adição de um antidepressivo a outros dois fármacos duplicou a sobrevivência. Está atualmente em curso um ensaio clínico que investiga esta combinação.

A palestra principal do segundo dia, apresentada por Susan Kaech, do Allen Institute, em Seattle, colocou uma questão: de que forma os sinais de stress afetam as células T? Muito e para pior. A estimulação constante, provocada por tumores ou infeções crónicas, pode deixar estas células imunitárias “exaustas” e comprometer a sua eficácia. Kaech demonstrou que as células T esgotadas desenvolvem mais recetores para a noradrenalina, uma substância química associada ao stress, libertada localmente pelos nervos simpáticos, que fazem parte do sistema de resposta do organismo ao stress, conhecido como «luta-ou-fuga». Surpreendentemente, estes recetores atraem as células T para junto dos nervos, onde a exposição continuada à noradrenalina as enfraquece ainda mais. Em ratinhos com cancro do pâncreas, o bloqueio simultâneo de dois destes recetores melhorou a função das células T, e estão atualmente a decorrer ensaios clínicos para testar esta abordagem.

Assim como Hanahan, também Kaech se voltou para o glioblastoma. Durante muito tempo, o cérebro foi visto como um órgão quase isolado do sistema imunitário. A investigação de Kaech demonstrou que as meninges, as membranas protetoras que envolvem o cérebro, são particularmente eficazes a captar material proveniente de tumores cerebrais e a expô-lo às células imunitárias, alertando-as para a presença do cancro. Os resultados do trabalho da sua equipa indicam que as células T que respondem aos tumores cerebrais são inicialmente ativadas em gânglios linfáticos situados no pescoço, antes de viajarem pela corrente sanguínea até às meninges e ao tumor. A investigação centra-se agora na possibilidade de transferir células T diretamente para a cavidade tumoral após a cirurgia, de modo a melhorar a resposta imunitária, e em perceber como manter estas células ativas durante mais tempo.

No último dia, Florent Ginhoux, da Fondation Gustave Roussy, em França, desafiou a ideia de que os macrófagos são simplesmente células imunitárias que absorvem agentes patogénicos e detritos celulares. Muitos têm uma longevidade notável e são essenciais para a manutenção dos tecidos saudáveis. São mesmo responsáveis por explicar a permanência das tatuagens: as partículas de pigmento são retidas pelos macrófagos, que mantêm a tinta no lugar. Estas células também ajudam a controlar os padrões de riscas dos peixes-zebra e, nos pombos-das-rochas, os macrófagos do fígado que contêm ferro são necessários para detetar o campo magnético terrestre e permitir a orientação em condições de céu nublado.

Mas os macrófagos também desempenham um papel importante no cancro, onde são frequentemente vistos como “os maus da fita”, embora, em alguns tipos de cancro, uma maior abundância destas células esteja associada a melhores resultados clínicos. Ginhoux explicou que, embora muitos dos macrófagos encontrados nos tumores se desenvolvam a partir de células imunitárias captadas da corrente sanguínea, alguns têm origem durante o desenvolvimento embrionário, muito antes de o cancro surgir. Em modelos de ratinho com cancro do pâncreas, estes macrófagos residentes “permanentes” acumulam-se na periferia do tumor, onde ajudam as células cancerosas fornecendo-lhes uma proteína que contém selénio, denominada SELENOP. Esta proteína parece proteger as células cancerosas contra uma forma de morte celular chamada de ferroptose, à medida que se tornam mais móveis e invasivas. Nos ratinhos, a eliminação precoce destes macrófagos atrasou a progressão do tumor.

A quarta e última palestra principal foi apresentada por Erica Sloan, da Monash University, na Austrália, que voltou ao tema do papel dos nervos simpáticos, desta vez explorando a forma como estes se estendem para o interior dos tumores e influenciam a sua disseminação. Os sinais provenientes destes nervos podem tornar as células tumorais mais invasivas e alterar os vasos linfáticos, responsáveis por transportar fluidos e células imunitárias pelo organismo. Ao aumentar o número e a dimensão dos vasos linfáticos que drenam os tumores, a sinalização neuronal pode facilitar a fuga das células cancerosas para órgãos distantes.

Sloan também descreveu como os sinais nervosos podem limitar a deslocação dos linfócitos, células imunitárias que ajudam a detetar e destruir células cancerosas. Algumas destas alterações neuronais podem começar muito antes do desenvolvimento do cancro. Por exemplo, a sua investigação com macacos, realizada há duas décadas, revelou que os animais sujeitos a maior stress social apresentavam mais fibras nervosas simpáticas nos gânglios linfáticos. Este resultado sugere que as experiências sociais podem influenciar a própria organização do sistema imunitário, potencialmente afetando a evolução do cancro depois de este surgir.

Paradoxalmente, Sloan apresentou também evidência de que a quimioterapia com antraciclinas pode aumentar a inervação dos tumores, e criar condições favoráveis à metastização, ou seja, à disseminação do cancro para outras partes do organismo. Em doentes com cancro da mama triplo-negativo, os betabloqueadores - medicamentos habitualmente prescritos para doenças cardíacas, que também bloqueiam os efeitos dos sinais nervosos associados ao stress - têm sido associados a menos recidivas metastáticas.

Os nossos próprios nervos: aliados ou inimigos do cancro?

Para além das quatro palestras principais, os trabalhos apresentados ilustraram como as relações entre os nervos, a imunidade e o cancro podem ser muito variadas e, por vezes, aparentemente contraditórias.

No cancro do pulmão, os tumores podem ativar os nervos sensoriais mais próximos, desencadeando a libertação de um mensageiro químico denominado CGRP, que desorganiza os grupos de células imunitárias responsáveis por coordenar os ataques contra o cancro. O fumo do tabaco ativa a mesma via, acelerando o crescimento tumoral. No cancro do cólon, demonstrou-se que os nervos da parede intestinal protegem os tumores ao suprimir as células T. O bloqueio desta via com uma proteína imunitária modificada, a IL-18, eliminou tumores em ratinhos que não tinham respondido à imunoterapia.

Já a sinalização nervosa, por seu lado, nem sempre é prejudicial. Um estudo em ratinhos concluiu que a interrupção da atividade dos nervos simpáticos aumentou as metástases do cancro da mama no fígado, em parte por alterar as defesas imunitárias deste órgão. Estes resultados contrastantes colocam um aspeto importante em evidência: os efeitos da sinalização neuronal dependem do tipo de cancro, do órgão envolvido e das vias específicas de comunicação entre os nervos e o sistema imunitário. Bloquear indiscriminadamente a atividade nervosa pode nem sempre dar bons resultados.

Outro tema muito discutido foi a influência do microambiente dos tecidos. As células cancerosas podem permanecer adormecidas durante anos, mantendo-se por vezes inativas num órgão enquanto crescem e formam tumores noutro. As células Natural Killer (NK), células imunitárias que destroem células anormais, mantêm sob controlo estas células cancerosas disseminadas. No entanto, alterações na fisiologia do fígado podem enfraquecer esta proteção e permitir que células anteriormente adormecidas voltem a crescer.

Outras apresentações exploraram a forma como os sinais nervosos regulam a produção de determinadas células imunitárias na medula óssea ou a importância da idade no cancro. Em modelos de ratinho, por exemplo, verificou-se que, em animais jovens, o melanoma crescia de forma mais agressiva e respondia pior à imunoterapia. O cancro também pode comprometer as defesas imunitárias contra infeções. Em doentes com cancro do pulmão, determinadas células imunitárias apresentaram respostas inflamatórias mais intensas às bactérias, mas tornaram-se menos eficazes a combatê-las, o que poderá explicar a particular vulnerabilidade destes doentes às infeções.

O CRSy26 veio sublinhar a importância de estudar o cancro a partir de diferentes perspetivas e disciplinas científicas. Compreendê-lo exige olhar para além do próprio tumor e considerar a complexa rede de interações que ocorre em todo o organismo. O poeta inglês John Donne escreveu, de forma célebre, que “nenhum homem é uma ilha”. Quatro séculos depois, os investigadores estão a descobrir que o mesmo se pode dizer de um tumor.

A Fundação Champalimaud agradece a todos os oradores, participantes, patrocinadores e organizadores que tornaram o CRSy25 possível
 

Texto de Hedi Young, Science Writer & Content Developer da Equipa de Comunicação, Eventos & Outreach da Fundação Champalimaud 

Traduzido por Catarina Ramos, Co-coordenadora da Equipa de Comunicação, Eventos & Outreach da Fundação Champalimaud